核准日期：年07月31日修订日期：年11月20日；年06月24日；年12月15日；年08月09日哌柏西利胶囊说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用通用名称：哌柏西利胶囊商品名称：爱博新/IBRANCE英文名称：PalbociclibCapsules汉语拼音：PaiboxiliJiaonang本品主要成份为哌柏西利其化学名称为：6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮化学结构式：NNNMeONHNNHNOMe分子式：C24H29N7O2分子量：.54辅料名称：微晶纤维素、单水乳糖、羧甲基淀粉钠、胶态二氧化硅、硬脂酸镁本品为胶囊剂，内容物为类白色至*色粉末。本品适用于激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的局部晚期或转移性乳腺癌，应与芳香化酶抑制剂联合使用作为绝经后女性患者的初始内分泌治疗。(1)75mg;(2)mg;(3)mg应由具抗癌药物使用经验的医生开始并监督本品治疗。推荐剂量哌柏西利的推荐剂量为mg，每天一次，连续服用21天，之后停药7天（3/1给药方案），28天为一个治疗周期。治疗应当持续进行，除非患者不再有临床获益或出现不可接受的毒性。当与哌柏西利联用时，芳香化酶抑制剂使用具体请参见批准的说明书中的剂量方案给药。给药方法口服。应与食物同服，最好随餐服药以确保哌柏西利暴露量一致（见）。哌柏西利不得与葡萄柚或葡萄柚汁同服（见）。哌柏西利胶囊应整粒吞服（吞服前不得咀嚼、压碎或打开胶囊）。如果胶囊出现破损、裂纹或其他不完整的情况，则不得服用。应鼓励患者在每天大约相同的时间服药。如果患者呕吐或者漏服，当天不得补服。应照常进行下次服药。剂量调整建议根据个体安全性和耐受性调整哌柏西利的剂量。出现某些不良反应时可能需要暂时中断/延迟给药和/或减低剂量，或永久停药来进行控制，请参照表1、2和3中提供的方案进行剂量调整（见和）。表1.出现不良反应时哌柏西利剂量调整的建议剂量水平剂量推荐剂量mg/天第一次降低剂量mg/天第二次降低剂量75mg/天**如需进一步降低剂量至75mg/天以下，则终止治疗。在开始哌柏西利治疗前、每个治疗周期开始时、前2个治疗周期的第15天以及有临床指征时应监测全血细胞计数。对于前6个治疗周期内发生最高严重程度为1或2级中性粒细胞减少症的患者，其后续周期的全血细胞计数监测时间应为每3个月一次、各周期开始之前以及有临床指征时。建议在中性粒细胞绝对计数（AbsoluteNeutrophilCount,ANC）≥1,/mm3且血小板计数≥50,/mm3时接受哌柏西利。表2.哌柏西利的剂量调整和管理—血液学毒性CTCAE级别剂量调整1或2级无需调整剂量。3级a治疗周期的第1天：暂停服用哌柏西利，直至恢复至≤2级，并在1周内重复监测全血细胞计数。当恢复至≤2级时，以相同剂量开始下一治疗周期。前2个治疗周期的第15天：如果第15天时为3级，以当前剂量继续服用哌柏西利，直至治疗周期结束，并在第22天重复监测全血细胞计数。如果第22天时为4级，请参见下面4级事件剂量调整指南。如果3级中性粒细胞减少症恢复时间较长（1周）或在后续治疗周期第1天复发，考虑降低剂量。3级ANCb（0至/mm3）+发热≥38.5C和/或感染任何时间：暂停服用哌柏西利，直至恢复至≤2级。以下一个较低的剂量重新开始治疗。4级a任何时间：暂停服用哌柏西利，直至恢复至≤2级。以下一个较低的剂量重新开始治疗。按照CTCAE版本4.0分级。ANC=中性粒细胞绝对计数；CTCAE=不良事件通用术语标准；LLN=正常值下限。a表格适用于除淋巴细胞减少症以外的所有血液学不良事件（除非伴随临床事件，如机会性感染）bANC：1级：ANCLLN-1/mm3；2级：ANC0-1/mm3；3级：ANC-0/mm3；4级：ANC/mm3。表3.哌柏西利的剂量调整和管理—非血液学毒性CTCAE级别剂量调整1或2级无需调整剂量。≥3级非血液学毒性（如果治疗后仍然持续）暂停给药，直至症状缓解至：≤1级；≤2级（如果认为对患者的安全无风险）以下一个较低的剂量重新开始治疗。按照CTCAE版本4.0分级。CTCAE=不良事件通用术语标准。患有严重的间质性肺病（ILD）/肺炎的患者，永久停用哌柏西利。特殊人群老年人≥65岁的患者无需调整哌柏西利的剂量（见）。儿科人群尚未确定哌柏西利在18岁儿童和青少年患者中的安全性和疗效。没有数据可用。肝损伤轻度或中度肝损伤患者（Child-PughA级和B级）无需调整哌柏西利的剂量。重度肝损伤（Child-PughC级）患者的推荐剂量为75mg，每天一次，采用3/1给药方案（见和）。肾损伤轻度、中度或重度肾损伤患者（肌酐清除率[CreatinineClearance,CrCl]≥15mL/min）无需调整哌柏西利的剂量。需要血液透析患者的数据不充分，无法对该人群提供任何剂量调整建议（见和）。与CYP3A强效抑制剂合用时的剂量调整避免伴随使用CYP3A强效抑制剂，考虑替换为没有或只有微弱CYP3A抑制作用的其他伴随用药。如果患者必须合用CYP3A强效抑制剂，则将哌柏西利的剂量减少至75mg，每天一次。如果停用强效抑制剂，则将哌柏西利的剂量增加至开始使用CYP3A强效抑制剂之前的剂量（在抑制剂的3至5个半衰期后）[参见和]本说明书描述了在临床试验中观察到的判断为可能由哌柏西利引起的不良反应及其近似的发生率。由于每项临床试验的条件各不相同，在一个临床试验中观察到的不良反应的发生率不能与另一个临床试验观察到的不良反应发生率直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。安全性特征概要哌柏西利的总体安全性特征评估来自在HR阳性、HER2阴性晚期或转移性乳腺癌随机研究中接受哌柏西利与内分泌疗法联合治疗（例与来曲唑联用和例与氟维司群联用）的例患者的合并数据[包括研究PALOMA-1(A5483)，研究PALOMA-2(A5488)，研究PALOMA-3(A)]。临床研究中，接受哌柏西利治疗的患者报告的最常见（≥20%）的任何级别的不良反应为中性粒细胞减少症、感染、白细胞减少症、疲乏、恶心、口腔炎、贫血、腹泻、脱发和血小板减少症。哌柏西利的最常见（≥2%）的≥3级不良反应为中性粒细胞减少症、白细胞减少症、感染、贫血、天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高、疲乏和丙氨酸氨基转移酶（ALT）增高。在研究PALOMA-2中评估了哌柏西利（mg/天）联合来曲唑（2.5mg/天）治疗对照安慰剂联合来曲唑治疗的安全性。哌柏西利联合来曲唑的中位治疗持续时间为19.8个月，而安慰剂联合来曲唑的中位治疗持续时间为13.8个月。在接受哌柏西利联合来曲唑治疗的患者中，有36%的患者因任何级别的不良反应而减量。43/（9.7%）例接受哌柏西利联合来曲唑治疗的患者以及13/（5.9%）例接受安慰剂联合来曲唑治疗的患者发生了与不良反应相关的永久停药。导致接受哌柏西利联合来曲唑治疗的患者永久停药的不良反应包括中性粒细胞减少症（1.1%）和丙氨酸转氨酶升高（0.7%）。不良反应列表表4报告了3项随机研究[研究PALOMA-1(A5483)，研究PALOMA-2(A5488)，研究PALOMA-3(A)]的合并数据集中的不良反应。最终总生存期（OS）分析时，合并数据集中哌柏西利治疗的中位持续时间为14.8个月。表5报告了3项随机研究的合并数据集中的实验室检查异常。按系统器官分类和发生频率列出不良反应。发生频率定义为：十分常见（≥1/10）、常见（≥1/至1/10）和偶见（≥1/1,至1/）。表4.基于3项随机研究（N=）合并数据集的不良反应系统器官分类频率首选术语a所有级别n(%)3级n(%)4级n(%)感染和侵染类疾病十分常见感染b(59.2)49(5.6)8(0.9)血液及淋巴系统疾病十分常见中性粒细胞减少症c(82.1)(57.3)97(11.1)白细胞减少症d(48.6)(29.1)7(0.8)贫血e(29.6)45(5.2)2(0.2)血小板减少症f(22.2)16(1.8)4(0.5)常见发热性中性粒细胞减少症12(1.4)10(1.1)2(0.2)代谢及营养类疾病十分常见食欲下降(17.4)8(0.9)0(0.0)各类神经系统疾病常见味觉障碍79(9.1)0(0.0)0(0.0)眼器官疾病常见视物模糊48(5.5)1(0.1)0(0.0)流泪增加59(6.8)0(0.0)0(0.0)表4.基于3项随机研究（N=）合并数据集的不良反应系统器官分类频率首选术语a所有级别n(%)3级n(%)4级n(%)干眼36(4.1)0(0.0)0(0.0)呼吸系统、胸及纵隔疾病常见鼻衄间质性肺病(ILD)/肺炎*,i77(8.8)12(1.4)0(0.0)1(0.1)0(0.0)0(0.0)胃肠系统疾病十分常见口腔炎g(30.3)8(0.9)0(0.0)恶心(36.0)5(0.6)0(0.0)腹泻(27.3)9(1.0)0(0.0)呕吐(18.9)6(0.7)0(0.0)皮肤及皮下组织类疾病十分常见皮疹h(18.1)7(0.8)0(0.0)脱发(26.8)N/AN/A皮肤干燥93(10.7)0(0.0)0(0.0)全身性疾病及给药部位各种病况十分常见疲乏(41.5)23(2.6)2(0.2)乏力(13.5)14(1.6)1(0.1)发热(13.2)1(0.1)0(0.0)各类检查十分常见ALT升高92(10.6)18(2.1)1(0.1)AST升高99(11.4)25(2.9)0(0.0)ALT=丙氨酸氨基转移酶；AST=天冬氨酸氨基转移酶；ILD=间质性肺病；N/n=患者人数；N/A=不适用。*上市后使用过程中出现的不良反应。a按照17.1版MedDRA列出首选术语（PreferredTerm,PT）。b感染包括系统器官分类感染和侵染类疾病部分的所有PT。c中性粒细胞减少症包括以下PT：中性粒细胞减少症、中性粒细胞计数降低。d白细胞减少症包括以下PT：白细胞减少症、白细胞计数降低。e贫血包括以下PT：贫血、血红蛋白降低、血细胞比容降低。f血小板减少症包括以下PT：血小板减少症、血小板计数降低。g口腔炎包括以下PT：阿弗他性口腔黏膜炎、唇炎、舌炎、舌痛、口腔溃疡、粘膜炎症、口腔疼痛、口咽不适感、口咽疼痛、口腔黏膜炎。h皮疹包括以下PT：皮疹、斑丘疹、皮疹瘙痒、红斑皮疹、丘疹样皮疹、皮炎、痤疮样皮炎、毒性斑疹。i间质性肺病(ILD)/肺炎包含标准化MedDRA查询间质性肺病（狭义）结果中任何报告的PT。表5.基于3项随机研究（N=）合并数据集的实验室检查异常哌柏西利+来曲唑/氟维司群对照组*实验室检查异常所有级别%3级%4级%所有级别%3级%4级%WBC减少97..81..20.20.2中性粒细胞减少95....00.90.6贫血80.15.6N/A42.12.3N/A血小板减少65.21.80..20.20.0AST升高55.53.90..32.10.0ALT升高46.12.50..20.40.0WBC-白细胞；AST-天冬氨酸氨基转移酶；ALT-丙氨酸氨基转移酶；N-患者人数；N/A-不适用。注：实验室检查结果按照NCICTCAE版本4.0严重程度级别分级。*来曲唑或氟维司群在PALOMA-2和PALOMA-3两项研究中，纳入了例亚裔患者。在接受哌柏西利的亚裔患者中报告的3级或4级中性粒细胞减少症和白细胞减少症发生率高于非亚裔患者，因而在亚裔患者中的剂量中断、剂量减少和周期延迟发生频率也略高于非亚裔患者，但通过方案规定的剂量调整可控制总体安全性，亚裔患者与非亚裔患者具有相似的中位治疗持续时间。根据对已有的哌柏西利剂量暴露、安全性和疗效数据进行的累积分析，将mg每日一次作为亚裔患者的起始剂量是恰当的。需根据患者个体的安全性和耐受性，严格遵循说明书调整哌柏西利剂量。特定不良反应的描述总体而言，3项随机研究中有例（82.1%）无论以何种联用方案接受哌柏西利治疗的患者报告了任何级别的中性粒细胞减少症，其中分别有例（57.3%）和97例（11.1%）患者报告3级和4级中性粒细胞减少症（见表4）。3项随机临床研究中，至首次发生任何级别中性粒细胞减少症的中位时间为15天（12-天），≥3级中性粒细胞减少症的中位持续时间为7天。0.9%接受哌柏西利与氟维司群联用和1.7%接受哌柏西利与来曲唑联用的患者报告了发热性中性粒细胞减少症。在总体临床研究中，大约2%接受哌柏西利治疗的患者曾报告过发热性中性粒细胞减少症。对活性成分或章节项下所列的任一辅料过敏者禁用。禁止使用含圣约翰草的制品（见）。绝经前/围绝经期女性鉴于芳香化酶抑制剂的作用机制，绝经前/围绝经期女性接受哌柏西利与芳香化酶抑制剂联合治疗时，必须进行卵巢切除或使用促*体生成激素释放激素（LuteinizingHormoneReleasingHormone,LHRH）激动剂抑制卵巢功能。哌柏西利联合氟维司群用于绝经前/围绝经期女性的研究中，仅与LHRH激动剂联合用药。危重内脏疾病（转移）尚未在危重的有内脏疾病（转移）患者中研究哌柏西利的疗效和安全性（见）。血液学毒性中性粒细胞减少症是临床研究中最常报告的不良反应，临床研究中大约有2%的接受哌柏西利治疗的患者曾报告过发热性中性粒细胞减少症，并报告了1例中性粒细胞减少性败血症引起的死亡。应在哌柏西利治疗开始前、每个周期开始时、前两个周期的第15天以及出现临床指征时监测全血细胞计数。对于出现3或4级中性粒细胞减少症的患者，建议中断给药、减少剂量或延迟开始治疗周期，并进行密切监测。（见和）。医生应告知患者立即报告任何发热事件。间质性肺病/肺炎用细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂（包括哌柏西利）与内分泌治疗联用治疗的患者，可能会发生严重，威胁生命或致命的间质性肺病（ILD）和/或肺炎。在整个临床试验（PALOMA-1，PALOMA-2，PALOMA-3）中，接受哌柏西利治疗的患者中有1.4%患有任何级别的ILD/肺炎，有0.1%患有3级或4级，并且没有致命病例的报道。在上市后还观察到了其他ILD/肺炎病例，并报告有死亡病例（见）。监测患者的肺部症状，提示ILD/肺炎（例如，低氧，咳嗽，呼吸困难）。对于有新的或恶化的呼吸道症状且怀疑已发展为肺炎的患者，应立即中断哌柏西利并评估患者。重度ILD或肺炎患者应永久停用哌柏西利（见）。感染因为哌柏西利具有骨髓抑制特性，其可使患者易于出现感染。多项随机研究报道了哌柏西利组患者的感染率高于各自的对照组患者。分别有5.6%和0.9%的接受哌柏西利任何联用方案治疗的患者发生了3级和4级感染（见）。应监测患者的感染体征和症状并且适当时应给予治疗（见）。患者在出现任何骨髓抑制或感染体征或症状时立即报告，例如发热、寒战、头晕、气短、无力或出血和/或瘀伤倾向加重。肝损伤中度或重度肝损伤患者应慎用哌柏西利，并密切监测毒性体征（见和）。肾损伤中度或重度肾损伤患者应慎用哌柏西利，并密切监测毒性体征（见和）。与CYP3A4抑制剂或诱导剂联合治疗强效CYP3A4抑制剂可导致毒性增加（见）。哌柏西利治疗期间应避免与强效CYP3A抑制剂合用。仅在认真评估潜在获益和风险后才可考虑同时使用。如不能避免与强效CYP3A抑制剂同时使用，应将哌柏西利的剂量降至75mg每天一次。停止使用强效抑制剂时，应将哌柏西利的剂量(抑制剂的3-5个半衰期后)增加至开始使用强效CYP3A抑制剂前的剂量（见）。与CYP3A诱导剂同时使用可导致哌柏西利的暴露量降低，所以有缺乏疗效的风险。因此，应避免哌柏西利与强效CYP3A4诱导剂合用。哌柏西利与中效CYP3A诱导剂同时使用时无需调整剂量（见）。有生育能力的女性或其配偶有生育能力的女性或其男性配偶在使用哌柏西利治疗期间必须使用一种高效的避孕方法（见）。乳糖哌柏西利含乳糖。存在半乳糖不耐症、总乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良症等罕见遗传疾病的患者不得服用哌柏西利。钠本品每粒胶囊含钠少于1mmol（23mg），即基本上认为是“无钠的”。对驾驶和操作机器能力的影响哌柏西利对驾驶和操作机器能力的影响很小。但是，哌柏西利可能引起疲乏，患者在驾驶或操作机器时应谨慎。有生育能力的女性/避孕接受本药品治疗的有生育能力的女性或其男性配偶，应在治疗期间以及完成治疗后分别至少3周（女性）或14周（男性）内采取充分的避孕措施（如，双重屏障避孕）（见）。妊娠尚缺乏关于孕妇使用哌柏西利的数据或数据有限。动物研究显示哌柏西利具有生殖毒性（见）。不建议孕妇和未采取避孕措施的有生育能力的女性使用哌柏西利。哺乳尚未在人体或动物中进行相关研究以评价哌柏西利对乳汁生成的影响、是否存在于母乳中或对母乳喂养婴儿的影响。尚不清楚哌柏西利是否会分泌至人类乳汁中。接受哌柏西利治疗的患者不应哺乳。生育力在非临床生殖毒性研究中，未发现对大鼠的发情周期（雌性）或交配和生育力（雄性和雌性）有影响。尚未获得对人类生育力影响的临床数据。根据非临床安全性研究中雄性生殖器官的变化（睾丸曲细精管变性、附睾精子减少、精子活力和密度降低以及前列腺分泌减少），哌柏西利治疗可能会损害男性的生育力（见）。因此，男性在开始哌柏西利治疗前应考虑保存精液。尚未确定哌柏西利在18岁以下的儿童和青少年患者中的安全性和疗效。尚无相关数据。在PALOMA-2研究中接受哌柏西利治疗的例患者中，（41%）例患者≥65岁，48（11%）例患者≥75岁。未发现上述患者与年轻患者在哌柏西利的安全性或有效性方面存在差异。65岁及以上患者无需调整哌柏西利的剂量（见）。哌柏西利主要被CYP3A和磺基转移酶（Sulphotransferase,SULT）SULT2A1代谢。在体内，哌柏西利是CYP3A的时间-依赖性弱抑制剂。其它药品对哌柏西利药代动力学的影响CYP3A抑制剂的影响同时给予多剂量mg伊曲康唑与单剂量mg哌柏西利，相对于单独给予单剂量mg哌柏西利，哌柏西利的全身暴露量（AUCinf）和峰浓度（Cmax）分别增加了约87%和34%。应避免与强效CYP3A抑制剂合用，包括但不限于：克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、酮康唑、洛匹那韦/利托那韦、奈法唑酮、奈非那韦、泊沙康唑、沙奎那韦、特拉匹韦、泰利霉素、伏立康唑和葡萄柚或葡萄柚汁（见和）。与轻度和中度CYP3A抑制剂合用时无需调整剂量。CYP3A诱导剂的影响同时给予多剂量mg利福平与单剂量mg哌柏西利，相对于单独给予单剂量mg哌柏西利，哌柏西利AUCinf和Cmax分别降低了约85%和70%。应避免与强效CYP3A诱导剂合用，包括但不限于：卡马西平、恩杂鲁胺、苯妥英、利福平和圣约翰草（见和）。同时给予多剂量每天mg莫达非尼（一种中效CYP3A诱导剂）与单剂量mg哌柏西利，相对于单独给予单剂量mg哌柏西利，哌柏西利AUCinf和Cmax分别降低了约32%和11%。与中效CYP3A诱导剂合用时无需调整剂量（见）。抗酸药的影响餐后（摄入中脂餐）同时给予多剂量质子泵抑制剂（ProtonPumpInhibitor,PPI）雷贝拉唑与单剂量mg哌柏西利，相对于单独给予单剂量mg哌柏西利，哌柏西利Cmax降低了41%，但对AUCinf的影响有限（降低了13%）。空腹条件下同时给予多剂量质子泵抑制剂（PPI）雷贝拉唑与单剂量mg哌柏西利，哌柏西利AUCinf和Cmax分别降低了62%和80%。因此，哌柏西利应与食物同服，最好随餐服用（见和）。鉴于H2受体拮抗剂和局部抗酸剂与PPI相比对胃内pH的影响较小，哌柏西利与食物同服时，预期H2受体拮抗剂或局部抗酸剂对哌柏西利的暴露量无临床相关影响。哌柏西利对其它药品药代动力学的影响在每天给予mg达到稳态后，哌柏西利是一种弱的时间-依赖性CYP3A抑制剂。与咪达唑仑单独给药相比，多剂量哌柏西利与咪达唑仑同时给药时，咪达唑仑AUCinf和Cmax值分别增加了61%和37%。治疗指数狭窄的敏感CYP3A4底物（如，阿芬太尼、环孢素、双氢麦角胺、麦角胺、依维莫司、芬太尼、匹莫齐特、奎尼丁、西罗莫司和他克莫司）与哌柏西利同时使用时可能需要降低剂量，因为哌柏西利可增加它们的暴露量。哌柏西利与来曲唑之间的药物相互作用一项乳腺癌患者临床研究的药物相互作用（Drug-DrugInteraction,DDI）评价部分的数据表明，哌柏西利与来曲唑联用时，两种药品之间无药物相互作用。他莫昔芬对哌柏西利暴露量的影响在健康男性受试者中进行的一项DDI研究的数据表明，单剂量哌柏西利与多剂量他莫昔芬同时给药，与哌柏西利单独给药时的暴露量相当。哌柏西利与氟维司群之间的药物相互作用在乳腺癌患者中进行的一项临床研究的数据表明，哌柏西利与氟维司群联用时，两种药品之间无临床相关药物相互作用。哌柏西利与口服避孕药之间的药物相互作用尚未对哌柏西利与口服避孕药之间的DDI进行研究（见）。与转运蛋白的体外研究根据体外研究数据，预计哌柏西利抑制肠道P-糖蛋白（P-Glycoprotein,P-gp）和乳腺癌耐药蛋白质（BreastCancerResistanceProtein,BCRP）介导的转运。因此，哌柏西利与P-gp（如，地高辛、达比加群、秋水仙碱）或BCRP（如，普伐他汀、瑞舒伐他汀、柳氮磺胺吡啶）的底物类药品合并用药可增加它们的治疗作用和不良反应。根据体外研究数据，哌柏西利可抑制摄取转运体有机阳离子转运蛋白OCT1，因此可增加该转运蛋白的底物类药品（如，二甲双胍）的暴露量。尚无针对哌柏西利的特效解毒药。如果哌柏西利用药过量，可能出现胃肠道（如，恶心、呕吐）和血液学（如，中性粒细胞减少症）毒性，应给予一般的支持性治疗。随机Ⅲ期研究PALOMA-2：哌柏西利与来曲唑联用作为雌激素受体（ER）阳性、HER2阴性的晚期或转移性乳腺癌患者初始内分泌治疗在ER阳性、HER2阴性的不能通过手术切除或放疗治愈的局部晚期乳腺癌患者或既往未接受过针对转移灶的全身治疗的晚期乳腺癌患者中进行了一项随机、双盲、安慰剂对照、国际多中心研究，评价了哌柏西利与来曲唑联用和来曲唑与安慰剂联用的疗效。共计例绝经后妇女以2:1的比例随机分配至哌柏西利+来曲唑组或安慰剂+来曲唑组，并按病灶部位（内脏、非内脏）、从完成（新）辅助治疗至疾病复发的无病间期（新发转移、12个月、12个月）、既往（新）辅助抗肿瘤治疗的类型（既往激素治疗、无既往激素治疗）分层。研究排除了存在晚期、症状性、内脏转移，短期内可能出现危及生命的并发症（包括大量积液无法控制[胸膜积液、心包液、腹膜积液]、肺淋巴管炎以及肝脏受累面积超过50%）的患者。患者持续接受分配的治疗，直到发生客观疾病进展、症状恶化、不可接受的毒性、死亡或撤销同意书，以先发生者为准。不允许治疗组间交叉治疗。哌柏西利+来曲唑组与安慰剂+来曲唑组之间患者的基线人口统计学以及预后特征具有可比性。入组本研究的患者的中位年龄为62岁（范围：28-89岁），多数患者为白种人（78%），且多数患者的美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态（PS）为0或1（98%）。在诊断为晚期乳腺癌前，48.3%患者接受过化疗和56.3%患者接受过抗激素治疗，37.2%的患者既往未接受过全身治疗。大多数患者（97.4%）在基线时有转移病灶，23.6%的患者只有骨转移，49.2%的患者有内脏转移。研究的主要终点是由研究者按照实体瘤疗效评价标准(ResponseEvaluationCriteriainSolidTumors,RECIST)v1.1评估的无进展生存期（Progression-FreeSurvival,PFS）。次要疗效终点包括客观缓解率（ObjectiveResponseRate,ORR）、临床获益缓解（ClinicalBenefitResponse,CBR）、安全性和生活质量（QualityofLife,QoL）变化。数据截止日期至年2月26日时，研究达到了主要终点。风险比（HazardRatio,HR）为0.（95%CI：0.46,0.72)，单侧分层对数秩检验p值0.001。额外15个月的随访（数据截止日期：年5月31日）后，对主要和次要终点进行了更新分析。共计观察到例PFS事件；哌柏西利+来曲唑组例事件（55.2%），对照组例事件（72.1%）。表6根据研究者评估和独立审查，依据PALOMA-2研究中的主要和更新分析，列出了疗效结果。表6.基于主要和更新截止日期的PALOMA-2疗效结果（意向治疗人群）主要分析（年2月26日截止）更新分析（年5月31日截止）哌柏西利+来曲唑（N=）安慰剂+来曲唑（N=）哌柏西利+来曲唑（N=）安慰剂+来曲唑（N=）基于研究者评估的无进展生存期事件数（%）（43.7）(61.7)(55.2)(72.1)中位PFS[月数(95%CI)]24.8(22.1,NE)14.5(12.9,17.1)27.6(22.4,30.3)14.5(12.3,17.1)风险比[（95%CI）和p值]0.(0.,0.),p0.0010.(0.,0.),p0.001基于独立评估的无进展生存期事件数（%）(34.2)96(43.2)(43.5)(53.2)中位PFS[月数（95%CI）]30.5(27.4,NE)19.3(16.4,30.6)35.7(27.7,38.9)19.5(16.6,26.6)风险比（95%CI）和单侧p值0.(0.,0.),p=0.5320.(0.,0.),p=0.012OR*[%(95%CI)]46.4(41.7,51.2)38.3(31.9,45.0)47.5(42.8,52.3)38.7(32.3,45.5)OR*（可测量疾病）[%(95%CI)]60.7(55.2,65.9)49.1(41.4,56.9)62.4(57.0,67.6)49.7(42.0,57.4)CBR*[%(95%CI)]85.8(82.2,88.9)71.2(64.7,77.0)85.6(82.0,88.7)71.2(64.7,77.0)N=患者人数；CI=置信区间；NE=不可估计；OR=客观缓解；CBR=临床获益缓解；PFS=无进展生存期。*次要终点结果基于根据RECIST1.1证实和未经证实的缓解。下图1列出了基于更新截止日期年5月31日的PFSKaplan-Meier曲线。图1.PALOMA-2研究—无进展生存期（研究者评估，意向治疗人群）的KaplanMeier曲线（年5月31日）PAL=哌柏西利；LET=来曲唑；PCB=安慰剂。548Time(Month)0102060708090Progression-FreeSurvivalProbability(%)palbociclib+letrozoleplacebo+letrozolePAL+LET394359327PCB+LET17014712954537265Numberofpatientsatrisk哌柏西利+来曲唑安慰剂+来曲唑处于风险的患者例数时间（月）无进展生存期概率（%）基于预后因素和基线特征进行一系列预先定义的亚组PFS分析以考察治疗效果的内部一致性。主要和更新分析中，在所有个体患者亚组（按分层因素以及基线特征定义）中观察到了哌柏西利+来曲唑组可降低疾病进展风险或死亡风险。基于截至日期年5月31日的数据，在以下亚组中继续观察到风险降低：（1）内脏转移患者（HR=0.62[95%CI:0.47,0.81]，中位无进展生存期[medianProgression-FreeSurvival,mPFS]为19.3个月与12.3个月），或不伴内脏转移的患者(HR=0.50[95%CI:0.37,0.67]，mPFS35.9个月与17.0个月），（2）仅发生骨转移的患者(HR=0.41[95%CI:0.26,0.63]，mPFS36.2个月与11.2个月）或没有仅骨转移的患者（HR=0.62[95%CI:0.50,0.78],mPFS为24.2个月与14.5个月）。与之相似，在例通过免疫组化（Immunohistochemistry,IHC）检测肿瘤Rb蛋白质表达结果呈阳性的患者中，观察到哌柏西利+来曲唑的疾病进展或死亡风险下降(HR=0.[95%CI:0.,0.],mPFS为27.4个月与13.7个月)。IHC肿瘤Rb蛋白表达阴性的51例患者中，哌柏西利+来曲唑组与安慰剂+来曲唑组组间差异不具有统计显著性（HR为0.[95%CI:0.,1.],mPFS23.2与18.5个月）。基于截止日期年5月31日的数据，在伴或不伴内脏疾病的患者亚组中评估的其它疗效指标（OR和至首次肿瘤缓解时间[TTR]）见表7。表7.PALOMA–2研究中内脏疾病或非内脏疾病患者的疗效结果（意向治疗人群；截止日期年5月31日）内脏疾病非内脏疾病哌柏西利+来曲唑（N=）安慰剂+来曲唑（N=）哌柏西利+来曲唑（N=）安慰剂+来曲唑（N=）OR[%(95%CI)]59.8(52.9,66.4)46.4(36.8,56.1)36.1(29.9,42.7)31.3(22.8,40.7)TTR，中位数[月数(范围)]5.4(2.0,30.4)5.3(2.6,27.9)3.0(2.1,27.8)5.5(2.6,22.2)N=患者人数；CI=置信区间；OR=客观缓解，基于根据RECIST1.1证实和未经证实的缓解；TTR=至首次肿瘤缓解时间。进行更新分析时，哌柏西利+来曲唑组和安慰剂+来曲唑组随机分组至第二次后续治疗的中位时间分别为38.8个月和28.8个月，HR0.73(95%CI:0.58,0.91)。药理作用哌柏西利是细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4和6的抑制剂。周期蛋白D1和CDK4/6位于细胞增殖信号通路的下游。在体外，通过阻滞细胞从G1期进入S期，而减少雌激素受体（ER）阳性乳腺癌细胞系的细胞增殖。在细胞系试验中，视网膜母细胞瘤（Rb）的减少与哌柏西利活性丧失相关联。但在采用新鲜肿瘤样本进行的后续研究中，未见RB1表达与肿瘤缓解之间的相关性。同样地，在患者来源性的异种移植体内模型（PDX模型）中研究哌柏西利药效时，也未见相关性。毒理研究一般毒性：在犬遥测试验中，给药剂量在人体临床暴露量（Cmax）4倍以上时，可见心血管影响（QTc延长、心率下降、RR间期延长和收缩压升高）。在一项大鼠27周重复给药毒性试验中，大鼠在试验早期尚未成熟，发现与胰腺（胰岛细胞空泡形成）、眼睛（白内障、晶状体变性）、肾脏（肾小管空泡形成、慢性进行性肾病）和脂肪组织（萎缩）变化相关的葡萄糖代谢改变（尿糖、高血糖症、胰岛素下降），这种现象在哌柏西利经口给药剂量≥30mg/kg/天（AUC约为临床推荐剂量下的成人人体暴露量的11倍）的雄鼠中发生率最高。其中一些不良反应（尿糖/高血糖症、胰岛细胞空泡形成和肾小管空泡形成）在未成熟大鼠中进行的15周重复给药毒性试验中发生率和严重程度较低。在试验开始时已成熟的大鼠中进行的27周重复给药毒性试验，以及39周犬重复给药毒性试验中未见葡萄糖代谢改变或胰腺、眼睛、肾脏和脂肪组织相关变化。在大鼠中可见与葡萄糖代谢改变无关的牙齿毒性。哌柏西利以mg/kg给药剂量给药27周（AUC约为临床推荐剂量下的成人人体暴露量的15倍）可导致大鼠切牙生长异常（变色、造釉细胞变性/坏疽、单核细胞浸润）。遗传毒性：哌柏西利Ames试验和体外人淋巴细胞染色体畸变试验结果阴性，中国仓鼠卵巢细胞体外试验、雄性大鼠骨髓试验微核试验结果阳性。生殖毒性：在雌性大鼠生育力试验中，给药剂量高达mg/kg/天（AUC约为人体临床暴露量的4倍）时，未见哌柏西利对动物交配或生育力产生影响。在大鼠、犬重复给药毒性试验中，大鼠给药剂量高达mg/kg/天，犬给药剂量高达3mg/kg/天（AUC分别约为临床推荐剂量下人体暴露量的6倍以及与人体暴露量相当）时，未见哌柏西利对雌性动物生殖器官产生任何不良影响。在大鼠和犬重复给药毒性试验、以及大鼠雄性生育力试验中可见哌柏西利对雄性生殖系统和生育力产生不良影响。重复给药毒性试验中，大鼠和犬分别给予哌柏西利≥30mg/kg/天和≥0.2mg/kg/天（AUC分别约为临床推荐剂量下人体暴露量的≥10倍和≥0.1倍）时，可见给药相关的睾丸、附睾、前列腺和精囊器官重量下降、萎缩或变性、精子减少、小管内细胞碎片和分泌减少，分别经过4周和12周的停药期后，上述对大鼠和犬雄性生殖器官的影响部分可逆。在雄性大鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验中，哌柏西利给药剂量为mg/kg/天（推算AUC约为临床推荐剂量下人体暴露量的20倍）时未见对交配产生影响，但生育力出现轻微下降，表现为精子活力和密度较低。在雌性大鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验中，从交配前15天至妊娠第7天经口给予哌柏西利，在剂量达到mg/kg/天（母体全身暴露约为临床推荐剂量下的人体暴露量的4倍）时未见导致胚胎毒性。在大鼠和兔胚胎-胎仔发育试验中，妊娠动物在器官形成期分别经口给予哌柏西利高达mg/kg/天和20mg/kg/天，大鼠在母体毒性剂量mg/kg/天时可引起胎仔毒性，导致胎仔体重下降，剂量≥mg/kg/天时，骨骼变异的发生率增加（第七颈椎出现肋骨的发生率增加）。兔在母体毒性剂量20mg/kg/天时，骨骼变异（包括前肢小趾骨）的发生率增加。大鼠剂量为mg/kg/天和兔剂量为20mg/kg/天时，母体全身暴露量（AUC）分别约为临床推荐剂量下人体暴露量的4倍和9倍。文献报道，CDK4/6双基因敲除小鼠在胎仔发育晚期（妊娠第14.5天至出生）因重度贫血死亡。但是由于靶点抑制程度存在差异，基因敲除小鼠数据可能无法预测对人的影响。致癌性：开展了一项转基因小鼠6个月致癌性试验和一项大鼠2年致癌性试验。在转基因小鼠6个月致癌试验中，雄性和雌性rasH2转基因小鼠经口给予哌柏西利，在最高60mg/kg/天剂量下未见肿瘤发生率增加。在大鼠2年致癌试验中，经口给予哌柏西利30mg/kg/天（以AUC计，约为人体临床暴露量的8倍），可见雄性大鼠中枢神经系统小神经胶质细胞瘤发生率增加。雌性大鼠在最高mg/kg/天（以AUC计，约为人体临床暴露量的5倍）剂量下未见肿瘤发生率增加。在实体瘤患者（包括晚期乳腺癌）和健康志愿者中研究了哌柏西利的药代动力学特征。吸收哌柏西利一般在口服后6-12小时之间达峰浓度（Cmax）。口服mg哌柏西利后，其平均绝对生物利用度为46%。在25-mg剂量范围时，血药浓度时间曲线下面积（AreaUndertheCurve,AUC）和Cmax通常随剂量成比例增加。在每天一次重复给药后8天内达到稳态。哌柏西利按每天一次重复给药可出现蓄积，中位蓄积比为2.4（范围：1.5-4.2）。食物影响在大约13%的空腹人群中，哌柏西利的吸收和暴露量极低。在这一小部分人群中，进食增加了哌柏西利的暴露量，但在其余人群中，进食对哌柏西利的暴露量没有临床相关影响。与禁食过夜后给药相比，哌柏西利与高脂食物同服时AUCinf和Cmax分别升高了21%和38%，与低脂食物同服时分别升高了12%和27%，而在哌柏西利给药前1小时和给药后2小时进食中脂食物时分别升高了13%和24%。此外，进食还显著降低了个体间和个体自身的哌柏西利暴露量差异。根据上述结果，哌柏西利应与食物同服（见）。分布哌柏西利在体外与人血浆蛋白的结合率为85%，无浓度依赖性。在体内，人体血浆中哌柏西利的平均游离分数（fu）随肝功能恶化程度逐渐增加。在体内，随肾功能恶化，人体血浆中哌柏西利的平均fu无明显变化趋势。在体外，人体肝细胞主要通过被动扩散摄取哌柏西利。哌柏西利不是OATP1B1或OATP1B3的底物。生物转化体外和体内研究表明哌柏西利经由肝细胞进行广泛代谢。人单次口服[14C]标记的哌柏西利mg后，哌柏西利的主要代谢途径是磺化和氧化，次要途径是葡萄糖苷酸化和酰化。血循环中检测到的主要为哌柏西利原型药。大部分以代谢物形式排泄。哌柏西利的氨基磺酸结合物是在粪便中发现的主要药物相关成分，占给药剂量的25.8%。采用人肝细胞、肝胞浆和人肝S9组份以及重组磺基转移酶（SULT）酶进行的体外研究表明主要参与哌柏西利代谢的酶为CYP3A和SULT2A1。消除在晚期乳腺癌患者中，哌柏西利的几何平均表观口服清除率（CL/F）为63L/h，平均血浆消除半衰期为28.8小时。6例健康男性受试者单次口服[14C]哌柏西利后，在15天内回收到了总放射量的92%（中位数）；粪便（剂量的74%）为主要排泄途径，尿中回收了17%的剂量。经粪便和尿液排泄的哌柏西利原型药的回收率分别占给药剂量的2%和7%。在体外研究中，在临床相关浓度时，哌柏西利不是CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19和2D6的抑制剂，也不是CYP1A2、2B6、2C8和3A4的诱导剂。体外评价表明，在临床相关浓度时，哌柏西利对有机阴离子转运体（OrganicAnionTransporter,OAT）1、OAT3、有机阳离子转运体（OrganicCationTransporter,OCT）2、有机阴离子转运多肽（OrganicAnionTransportingPolypeptide,OATP）1B1、OATP1B3和胆盐输出泵（BileSaltExportPump,BSEP）活性的抑制作用较弱。特殊人群年龄、性别和体重基于一项包括例癌症患者（50例男性和例女性患者，年龄范围：22-89岁，体重范围：38-kg）的群体药代动力学分析，性别对哌柏西利的暴露量没有影响，年龄和体重对哌柏西利的暴露量没有具临床意义的影响。儿科人群尚未在年龄18岁的患者中评估哌柏西利的药代动力学。肝损伤在不同程度肝功能受试者中进行了一项药代动力学试验，数据表明，与肝功能正常受试者相比，轻度肝损伤（Child-PughA级）受试者中游离的哌柏西利暴露量（游离AUCinf）降低17%，而中度（Child-PughB级）和重度（Child-PughC级）肝损伤受试者分别增加34%和77%；轻度、中度和重度肝损伤受试者中游离的哌柏西利峰浓度（Cmax）分别增加7%、38%和72%。此外，基于一项包括例晚期癌症患者的群体药代动力学分析，其中包括40例轻度肝损伤患者（基于NCI分类；总胆红素≤ULN和ASTULN，或总胆红素1.0-1.5×ULN和任意水平AST），轻度肝损伤对哌柏西利的药代动力学无影响。肾损伤在不同程度肾功能受试者中进行了一项药代动力学试验，数据表明，与肾功能正常（CrCl≥90mL/min）受试者相比，轻度（60mL/min≤CrCl90mL/min）、中度（30mL/min≤CrCl60mL/min）和重度（CrCl30mL/min）肾损伤受试者对哌柏西利的总暴露量（AUCinf）分别增加39%、42%和31%；哌柏西利峰暴露量（Cmax）分别增加17%、12%和15%。此外，基于一项包括例晚期癌症患者的群体药代动力学分析，其中包括73例轻度肾损伤患者和29例中度肾损伤，轻度和中度肾损伤对哌柏西利的药代动力学无影响。尚未在需要血液透析患者中研究哌柏西利的药代动力学。亚裔人群在日本健康志愿者中进行了一项药代动力学试验，与非亚裔受试者相比，日本受试者单次口服给药后的哌柏西利AUCinf和Cmax分别高出30%和35%。但在后续研究中，日本或亚裔乳腺癌患者接受多次给药后未观察到上述结果。基于亚裔和非亚裔人群的累积药代动力学、安全性和疗效数据分析，不需要基于亚裔人种进行剂量调整。中国人群研究A(n=26)在既往未接受过任何针对晚期疾病的全身性抗癌治疗的ER阳性、HER2阴性的绝经后晚期乳腺癌中国患者中评价哌柏西利与来曲唑联合治疗的PK特征。该研究中所观测到的中国患者哌柏西利的药代动力学特征与PALOMA-2和PALOMA-3研究中非中国患者的药代动力学特征一致。在A研究中的中国患者的谷浓度与PALOMA2研究中所观测到的谷浓度一致，不需要基于中国人群进行剂量调整。室温保存。开封后的药品请保存于原包装瓶内。带聚丙烯（PP）盖的高密度聚乙烯（HDPE）瓶包装，每瓶含有21粒胶囊。36个月进口药品注册标准JX0151(1)75mg:H0041(2)mg:H0042(3)mg:H0040名称：PfizerEuropeMAEEIG注册