摘要
本例患者,29岁女性,以「咳嗽、咳痰、胸痛伴发热2天」为主诉于年10月12日入我院。入院时血小板计数54*10^9/L,复查血小板计数53*10^9/L,肺动脉增强CT(CTPA)确诊为急性PTE,给予普通肝素(UFH)泵入抗凝治疗,同时监测APTT及血小板,治疗过程中无肝素诱导的血小板减少症(HIT)发生。治疗10天,肺动脉血栓消失,治疗效果佳。该患PTE风险因素可能与口服避孕药物、血小板减少以及感染等综合因素有关,个性化抗凝及对症治疗是该患获得治愈的重要原因。
病史
29岁女性,未婚,以「咳嗽、咳痰、胸痛伴发热2天」为主诉于年10月12日入我院。患者2天前劳累、感冒后出现咽痛、咳嗽,夜内咳嗽明显,咳少许*痰,伴有胸痛,呼吸及平卧时明显,同时伴有呼吸费力,自觉发热,体温未测,无明显畏寒及寒战,伴有周身乏力,关节酸痛,于家中口服「阿莫西林、布洛芬」,症状未见明显缓解,为求进一步诊治入我院急诊。急诊完善相关检查,血常规:白细胞21.6*10^9/L,中性粒细胞计数17.32*10^9/L,中性粒细胞百分比80.3%,淋巴细胞百分比12.8%,血小板计数54*10^9/L,HBg/L,CRP:82.23mg/L,肺CT:双肺炎性改变,双侧胸腔积液(图1A-C),排除「新型冠状病毒肺炎」后,急诊以「社区获得性肺炎」收入我科。病来患者一般状态尚可,无咯血,无恶心呕吐,无腹痛腹泻,无头晕头迷,饮食睡眠差,二便正常。
既往史:平素体质良好,月经周期不规则,年7医院诊断多囊卵巢综合征,口服二甲双胍缓释片及孕酮(达英-35)治疗,口服1个月后换用中药治疗(具体成分患者不清)。年体检时发现血小板减少,最低值不详,未系统诊治,未行骨髓穿刺明确病因。近30天内未用过抗凝药。否认吸烟、饮酒等不良嗜好。否认肝炎、结核等其他疾病病史。否认血栓家族史。
入院查体:神志清,营养良好,T36.4℃,P97次/分,RR18次/分,BP/74mmHg,口唇无发绀,双肺底可及少量湿啰音,心率97次/分,心律不齐,腹软无压痛,双下肢无浮肿。入院后ECG:窦性心律不齐,T波倒置(III,aVF,V1,V2),血气分析(吸氧1L/min):POmmHg,PCO.8mmHg,D-2聚体:16.10mg/L,FDP50.1mg/L,CRP复查值.83mg/L,PCT0.05ng/ml。入院初步诊断:社区获得性肺炎,肺炎旁胸腔积液,血小板减少症,多囊卵巢综合征。入院肺CT如下图(图1A-C)。
图1:左A(上叶),中B(中叶),右C(下叶)
入院后给予头孢地嗪抗感染治疗,但患者D-2聚体明显升高(16.10mg/L),原因是什么?此患女性,非妊娠状态,无手术创伤,无心梗脑梗,亦非重症感染,D-2聚体明显升高不能除外急性肺血栓栓塞症(PTE)。根据PTE临床可能性评分表(修订版Geneva评分),2分=低度可能,建议患者行肺动脉增强CT以明确是否有PTE的可能性。当日完善肺动脉增强CT,结果显示:双肺分支动脉多发栓塞,双侧胸腔积液(图2A-F)。
图2(A-F)
确定诊断
急性肺血栓栓塞症,低危组,社区获得性肺炎,肺炎旁胸腔积液,血小板减少症,多囊卵巢综合征。
根据肺血栓栓塞症诊疗指南:危险分层为低危(患者心脏彩超:肺动脉瓣、二尖瓣少量返流,BNP、肌钙蛋白I正常),启动抗凝治疗。
因患者入院时就存在血小板减少,启动抗凝时需要明确导致血小板减少的原因。血小板减少存在两种因素:原发性因素(ITP、MDS等血液系统疾病),继发性因素(抗磷脂抗体综合征等自身免疫性疾病、血栓消耗、药物、感染、甲亢等)。再次复查血常规,结果回报:白细胞20.2*10^9/L,中性粒细胞计数15.79*10^9/L,中性粒细胞百分比78.4%,血小板计数53*10^9/L。血小板仍较低,考虑到普通肝素(UFH)半衰期较短,且有鱼精蛋白拮抗,抗凝药物暂选择普通肝素抗凝。年10月13日给予普通肝素泵入,在开始治疗的24h内每4-6小时监测APTT,根据APTT调整剂量,使APTT在24h内达标,维持于正常值的1.5-2.5倍。同时密切观察有无HIT的出现以致血小板的进一步下降。随着肝素治疗的进程,APTT逐渐达标,如图3。在此治疗过程中,密切监测血小板变化,不降反升,如图4。肝素治疗第9天,血小板稳定在*10^9/L左右,停用肝素泵入,改磺达肝癸钠7.5毫克日一次皮下注射。治疗过程中,D-2聚体逐渐下降(如图5)。
图3:APTT走势图
图4:血小板走势图
图5:D-2聚体走势图
.10.23患者复查肺动脉增强CT:双肺动脉未见异常,双肺炎性改变,双侧胸腔积液(图6A-F)。患者无任何不适,继续应用磺达肝癸钠抗凝治疗,同时继续静点头孢地嗪抗感染。10.24日复查血常规:白细胞正常(8.0*10^9/L),中性粒细胞计数正常(4.63*10^9/L),血小板*10^9/L,凝血功能:APTT28.9s。CRP正常(2.95mg/L),PCT正常(0.05ng/ml)。10.27日复查血常规:血小板*10^9/L,凝血功能:APTT27.4s正常。患者出院,出院后口服拜瑞妥,10毫克日两次口服,二甲双胍缓释片(格华止),0.5克日一次口服。
图6(A-F)
11.26日患者出院后1个月,于我院随访,复查血常规:血小板*10^9/L,正常。凝血:APTT28.6s,正常。双肺CT:双肺下叶陈旧性病变,较前明显吸收。
在此治疗过程中,因患者存在多囊卵巢综合征(PCOS)及胰岛功能异常,相关科室会诊,内分泌科会诊:诊断多囊卵巢综合征,胰岛功能异常,完善胰岛功能,空腹血糖、C肽、胰岛素,餐后1h、2h血糖、C肽、胰岛素,建议继续口服格华止治疗。妇科会诊:建议停用达英-35。
PCOS的一个重要特征是胰岛素抵抗,导致代偿性高胰岛素血症,以便维持正常糖耐量。在年轻的PCOS妇女中,高胰岛素血症是糖耐量异常和后期心脏疾患的主要危险因素。因此建议该患使用胰岛素增敏药物:二甲双胍缓释片。
关于PTE的求因:风湿三项、ANA谱、ANCA系列正常,抗心磷脂抗体正常,同型半胱氨酸正常,BNP、肌钙蛋白I正常,抗凝血酶III、PC、PS正常(医院化验),双下肢静脉彩超正常,肝功肾功、血糖、血脂均正常,乙肝、艾滋、梅毒均正常,甲功正常。PTE风险因素可能与患者口服避孕药物(孕酮达英-35)、血小板减少以及感染等综合因素有关。达英-35药物说明书明确提到,不良反应:所有使用该药的女性静脉和动脉血栓的风险增加,最常见静脉血栓栓塞症,其次动脉血栓栓塞症。而血小板减少以及感染等其他因素在患者口服达英-35造成血液高凝状态的基础上又加剧了PTE的发生。
因患者存在血小板减少,为进一步除外有无血液系统疾病,.10.14于医院血液科就诊(家属携带相关检查),完善血小板相关检查,血小板聚集AA57.2%(正常值大于50%)。因AA正常,建议患者随访、定期监测,必要时完善骨髓穿刺。
讨论
此病例以急性肺部感染症状出现,在诊疗过程中发现用感染无法解释的D-2聚体增高和血小板减少的生物学现象,经肺动脉增强CT,明确诊断为急性肺血栓栓塞症,治疗成功。就该病例而言,还需要质疑:
1、该患既往曾有血小板减少,具体数值不清,本次入院时血小板低下,原因是什么?
血小板减少症不仅是一种出血性疾病,同时也是一种血栓前疾病。该患血小板减少是否与PTE患者早期血小板减少有关?还是其他因素所致?需要明确原因。新版PTE指南推荐[1],对于合并血小板减少的PTE患者,建议积极筛查血小板减少的病因[2]。正常人群血小板计数范围因年龄、性别和种族而异。年《中国成人血小板减少症诊疗专家共识》[3]建议将血小板计数*10^9/L作为中国人群血小板减少症的判定标准。血小板减少常见病因有以下几个方面,原发性因素包括ITP、MDS等血液系统疾病,继发性因素包括抗磷脂抗体综合征等自身免疫性疾病、血栓消耗、药物、感染、甲亢等。PTE患者早期血小板可有下降趋势,其发生机制目前尚未十分明确,这时临床需要抗凝治疗。
《中国成人血小板减少症诊疗专家共识》指出,血小板参与机体对病原体的防御过程,自身消耗增加可能是感染性疾病导致血小板减少症的主要机制。(证据水平:III~IV;推荐等级:B)。可以引起血小板下降的常见细菌包括金*色葡萄球菌、大肠埃希菌、肺炎链球菌、铜绿假单胞菌等[4]。血小板通过多种途径参与了感染性病原体的防御过程,如自身吞噬作用,产生活性氧直接杀伤作用,以及促炎反应等作用。在此过程中,血小板自身消耗增加、生成减少以及免疫损伤等因素共同导致血小板数量减少[5]。
该患此次入院血小板减少原因考虑可能与细菌感染相关,但同时不能除外血液系统原发疾病基础上合并细菌感染,也不能除外PTE患者早期的血小板减少。抗感染、抗凝治疗后,血小板逐渐上升至正常,虽患者既往曾有血小板减少,但具体数值不清,是否*10^9/L亦不清楚,需继续随访、监测,同时建议患者于医院行骨髓穿刺,明确有无造血功能障碍等血液系统原发疾病。
2、对于血小板减少患者,如何选择抗凝剂类型、剂量及使用持续时间?
临床上对于血小板减少症合并VTE患者,急性期治疗过程中为降低HIT发生率、降低出血风险及监测方便性,一般使用低分子肝素(LMWH),而避免普通肝素(UFH)抗凝。此病例抗凝治疗应用了UFH,是考虑到UFH半衰期较短,抗凝易于监测,且鱼精蛋白可以快速逆转其作用。应用过程中,密切监测血小板,每日进行血小板检测。
此患者抗凝、抗感染过程中,血小板逐渐上升,并无下降,无HIT发生。PTE患者合并血小板减少是否一定不能应用UFH抗凝,可具体情况具体分析,临床上更倾向于避免应用肝素类抗凝药。应用UFH抗凝过程中若出现血小板的持续减少,首先应考虑为药物所致,即肝素诱导的血小板减少症(HIT)。可查HIT抗体,HIT疑诊患者可行4T评分。一旦怀疑HIT,则应立即停用肝素,且禁输血小板治疗,必要时予直接凝血酶抑制剂治疗。对于血小板减少患者如何选择抗凝剂类型、剂量及使用持续时间,目前尚无统一指南指导临床。是否一定不能应用UFH抗凝,通过此病例,主要还看血小板减少的具体数值,同时结合临床情况,制定相应的抗凝方案。对于肺栓塞合并中重度血小板减少的患者,需谨慎评估出血、血栓再发风险后,制定相对低风险抗栓方案,抗凝治疗相对安全,溶栓治疗可能存在高出血风险。因此,个性化抗凝及对症治疗是此类患者治疗的关键。
考虑到磺达肝癸钠不会影响血小板,停用肝素后,给予其皮下注射抗凝治疗。磺达肝癸钠为选择性Xa因子抑制剂,通过与抗凝血酶特异性结合,介导对Xa因子的抑制作用。磺达肝癸钠不和HIT抗体发生交叉反应,目前没有证据表明磺达肝癸钠可以诱发HIT。且研究已证实,磺达肝癸钠与低分子肝素疗效相似。年,Büller等发表了一项多中心随机双盲试验结果,在个中心纳入2,例深静脉血栓患者,结果表明磺达肝癸钠和依诺肝素的安全性和有效性相似。
该患PTE低危组,治疗效果佳。抗凝疗程暂定3个月,注意复查血常规、凝血功能、肺部CT。
参考文献(可上下滑动浏览)
[1]中华医学会呼吸病学分会肺栓塞与肺血管病学组,中国医师协会呼吸医师分会肺栓塞与肺血管病工作委员会,全国肺栓塞与肺血管病防治协作组.肺血栓栓塞症诊治与预防指南[J].中华医学杂志,,98(14):-.DOI:10./cma.j.issn.-..14..
[2]张竹,王增慧,高倩.版中国《肺血栓栓塞症诊治与预防指南》解读之四:特殊情况下肺血栓栓塞症的处理.[3]中华医学会内科学分会.王建祥,张奉春,刘晓清,唐承薇,陈良安,韩英.中国成人血小板减少症诊疗专家共识,中华内科杂志年7月第59卷第7期ChinJInternMed,July,Vol.59,No.7.[4]JohanssonD,RasmussenM,InghammarM.Thrombocytopeniainbacteraemiaandassociationwithbacterialspecies[J].EpidemiolInfect,,(10):.DOI:10./S.[5]HottzED,BozzaFA,BozzaPT.Plateletsinimmuneresponsetovirusandimmunopathologyofviralinfections[J].FrontMed(Lausanne),,5:.DOI:10./fmed..00.
作者介绍
夏书月
沈医院副院长呼吸与危重症学科主任,学科带头人,二级教授,医学博士,博士生导师,中华医学会呼吸分会肺血管组委员,辽宁省医学信息与健康工程学会副理事,辽宁省医学会呼吸分会常委,辽宁省医学会呼吸分会危重症学组副组长,辽宁省预防医学会微生态学专业委员会常务,辽宁省抗癌协会肺癌专业委员会常委。
李云霞
副主任医师医学博士硕士生导师;沈医院呼吸与危重症医学科;中国医师协会呼吸分会青年工作组委员;辽宁省医学会呼吸病学分会危重症组委员;从事临床工作十余年。
张妍
住院医师医学硕士;沈医院呼吸与危重医学科。
本文完
排版:Jerry
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